Quando Madman, bizzarro essere in calzamaglia, vede il suo solo ed unico amico, il dottor Boiffard, perire tragicamente in un incidente stradale, la sua vita (o ciò che ne rimane) va completamente in pezzi. Prima di morire, Boiffard chiede al nostro eroe di cercare il prezioso aiuto del fantomatico dottor Flem, eccentrico scienziato, l'unico in grado di riportarlo in vita. Così Madman, armato del suo fedele yo-yo pieno di piombo e di tanta buona volontà, intraprende un viaggio incredibile per l'America alla ricerca di Flem. Lungo la sua strada incontrerà creature addirittura più strane di lui e si porrà domande su Dio, sul tempo e sulla legge di gravità. Intanto, il malvagio mister Monstadt segue a distanza le gesta di Madman con lo scopo di carpire il segreto dell'immortalità, il progetto finale di Boiffard e Flem.